Deux petites filles, Mei et Satsuki, viennent s'installer avec leur père dans une grande maison à la campagne afin de se rapprocher de l'hôpital où est soignée leur mère. En explorant les alentours, elles vont rencontrer des esprits de la forêt, paisibles et malicieux : des Totoros. Gardiens de la nature, ils raffolent des fruits secs, peuvent voler, et se déplacent très vite grâce au merveilleux “Chat-Bus”. Avec eux, Mei et Satsuki vont faire face aux changements de leur nouvelle vie.